작지 않은 업적
Keywords: Zolgensma mechanism, spinal muscular atrophy
척수근위축증(SMA: Spinal muscular atrophy)은 척수와 뇌간의 운동 뉴런의 손실로 인해 진행성 근육 약화 및 위축이 나타나는 희귀한 유전성 신경근 질환입니다. SMA는 운동 뉴런 기능에 필수적인 SMN 단백질 생성을 담당하는 생존 운동 뉴런 1(SMN1: survival motor neuron 1) 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 최근 두 가지 유전자 치료법인 스핀라자(Spinraza)와 졸겐스마(Zolgensma)가 이 질병에 대한 탁월한 치료법으로 등장했으며 두 가지 독특한 메커니즘에 의해 작용합니다. 이 기사에서는 유전적 관점에서 SMA를 검토한 다음 이러한 치료법의 메커니즘을 자세히 살펴보겠습니다.
오류가 발생하기 쉬움
SMN1 유전자는 스플라이싱 및 대사를 포함한 다양한 RNA 과정에 관여하는 단백질을 암호화합니다. 거의 동일한 유전자인 SMN2는 염색체 동원체에 ~1000kbs 더 가깝게 위치합니다. 그러나 코딩 순서의 작은 차이로 인해 상당한 기능적 차이가 발생합니다. 두 유전자 사이의 주요 차이점 중 하나는 엑손 7의 스플라이스 접합(splice junction)에 있는 뉴클레오티드입니다. SMN1은 효율적인 엑손 7 포함에 필요한 뉴클레오티드를 유지하는 반면, SMN2는 mRNA 처리 중에 엑손 7을 우선적으로 건너뛰는 뉴클레오티드 치환을 포함합니다. 이러한 차이로 인해 SMN1은 전체 길이의 기능성 단백질을 생성하는 반면 SMN2는 주로 잘리고 불안정한 단백질을 생성합니다.
SMN1 유전자는 반복성이 높은 서열을 포함하고 삭제나 중복과 같은 게놈 재배열이 발생하기 쉬운 염색체 5번 영역에 있습니다. 또한, 이 게놈 영역의 높은 불안정성은 SMN1 유전자의 대규모 삭제 또는 인근 유전자의 중복을 포함하여 다양한 유형의 돌연변이를 초래할 수 있습니다. 레트로트랜스포존 및 기타 반복 요소와 같은 반복적 서열의 존재로 인해 SMN1 유전자좌는 비대립유전자 상동 재조합(non-allelic homologous recombination, NAHR) 사건에 취약해집니다. NAHR은 감수분열 중에 상동 영역이 잘못 정렬되어 반복 서열 간에 불평등한 교차가 발생하는 경우 발생할 수 있습니다. 이 과정은 SMN1 유전자의 손실이나 중복을 초래하여 궁극적으로 SMN 단백질의 생산과 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.
이 영역의 반복적인 특성은 SMN1과 SMN2 사이의 NAHR 사건의 가능성을 증가시켜 잘못된 정렬과 그에 따른 엑손 7의 삭제를 초래합니다. 이는 SMA에서 가장 흔한 돌연변이입니다.
스핀라자(Spinraza)
척수성 근위축증(SMA) 치료를 위한 첫 번째 승인 치료제인 스핀라자(Spinraza)는 2016년에 FDA 승인을 받은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 기술로, 이 질병을 해결하는 데 중요한 이정표가 되었습니다. ASO는 SMN2 pre-messenger RNA의 특정 부위에 결합하도록 설계되어, RNA 처리 중 엑손 7의 포함을 유도하는 스플라이싱 과정(splicing process)을 변경합니다. 그 결과, 엑손 7이 포함된 성숙한 mRNA 분자가 더 많이 생성되어, SMN1 유전자의 돌연변이 또는 결실로 인한 결핍을 보완하는 완전 길이의 기능적 SMN 단백질 합성이 가능합니다.
스핀라자는 요추 천자를 통해 환자의 뇌척수액에 직접 투여됩니다. 치료 프로토콜은 더 자주 투여 받는 도입 단계와 더 적은 치료가 필요한 유지 단계로 구성됩니다. 특히, 스핀라자의 3상 임상 시험은 SMA를 앓고 있는 유아와 후기 발병 SMA 환자 모두에서 위약과 비교하여 운동 기능의 유의미한 개선을 보여주었습니다. 그 결과, 스핀라자는 널리 받아들여져 전 세계적으로 SMA 치료의 표준 요법으로 채택되었습니다.
Figure 1. SMN1와 SMN2 유전자의 스플라이싱 메커니즘 다이어그램
졸겐스마 (Zolgensma)
졸겐스마(Zolgensma)는 아데노부속바이러스(AAV) 벡터의 힘을 활용해 SMA를 치료하는 획기적인 유전자 치료법이다. 유전자 치료법인 졸겐스마는 SMN1 유전자의 기능적 사본을 전달하여 SMA의 근본 원인을 해결하는 것을 목표로 합니다.
Figure 2. 졸겐스마(Zolgensma) 전달 메커니즘
AAV 벡터는 유전 물질을 효율적으로 감염시키고 표적 세포로 전달하는 자연적인 능력으로 인해 유전자 치료에서 선도적인 선택이 되었습니다. AAV9는 혈액 뇌 장벽을 통과하고 운동 뉴런을 효율적으로 표적으로 삼는 것을 선호하므로 SMA 환자의 영향을 받은 세포에 SMN1 유전자를 전달하는 데 이상적인 후보가 됩니다. 바이러스 게놈을 캡슐화하는 단백질 껍질인 AAV9 캡시드는 전달 중에 치료 화물을 보호하고 세포 진입 및 형질도입을 돕습니다.
AAV9를 졸겐스마의 벡터로 활용함으로써 치료법은 운동 뉴런의 SMN 단백질 수준을 회복시켜 SMA 환자의 추가 퇴행을 예방하고 운동 기능을 향상시키는 것을 목표로 합니다. AAV9 벡터는 기능성 SMN1 유전자를 표적 세포에 직접 전달하여 SMN 단백질 생산을 시작합니다. 이 메커니즘을 통해 졸겐스마는 유전적 수준에서 SMA의 근본 원인을 해결하여 잠재적으로 장기적인 치료 이점을 제공할 수 있습니다. 졸겐스마의 벡터로 AAV9를 선택한 것은 운동 뉴런을 효율적이고 구체적으로 표적으로 삼는 능력을 기반으로 한 전략적 선택을 반영하여 AAV9를 SMA 치료 성공의 중요한 요소로 만듭니다.
졸겐스마는 환자에게 1회의 정맥 주입을 통해 투여됩니다. 정확한 복용량은 개인의 체중에 따라 결정되며, 투여 과정은 몇 시간이 소요될 수 있으며 이 기간 동안 환자는 부작용을 모니터링 받습니다. AAV 벡터의 특성상, 뉴런에서 SMN1의 발현은 며칠에서 몇 주 후에야 감지될 수 있습니다. 졸겐스마의 1상, 2상, 3상 임상 시험은 일관되고 고무적인 결과를 보여주었습니다. 1상 시험에서는 SMA 1형을 가진 유아를 대상으로 한 소규모 시험에서 졸겐스마가 생존율과 운동 이정표에서 급격한 증가를 보여주었으며, 일부 유아는 독립적으로 앉을 수 있는 능력을 달성했습니다. 2상 시험은 이러한 발견을 추가로 확인했으며, 지속적인 운동 기능 개선과 질병 진행의 지연을 보여주었습니다. 3상 시험에서는 졸겐스마 치료를 받은 유아들이 극적인 운동 기술 개선을 보였으며, 높은 비율의 유아가 도움 없이 앉을 수 있는 능력을 달성했습니다.
옵션 비교
졸겐스마는 SMA의 유전적 원인을 해결하기 위해 SMN1 유전자의 기능적 복사본을 운동 뉴런에 도입하는 일회성 정맥 주입을 통해 전달됩니다. 반면, 스핀라자는 정기적인 척추 주사를 통해 투여되는 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide)로, SMN2 유전자의 스플라이싱을 변형하여 SMN 단백질 생산을 증가시키고 기능성 SMN1 유전자의 결핍을 보완합니다. 졸겐스마와 스핀라자는 비용면에서 크게 다릅니다. 일회성 유전자치료제인 졸겐스마는 초기 비용이 높은 반면, 정기적으로 투여하는 스핀라자는 시간이 지나면서 비용이 누적되지만 개인별 치료비 측면에서는 상대적으로 저렴하다.
스핀라자와 졸겐스마는 뚜렷한 부작용 프로필과 독성 고려 사항을 가지고 있습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 스핀라자는 반복적인 척추 주사와 관련하여 주사 부위 통증, 불편함, 시술과 관련된 합병증의 잠재적 위험 등 부작용을 일으킬 수 있습니다. 반면 유전자치료제인 졸겐스마는 임상시험에서 일반적으로 유리한 안전성 프로파일을 입증했다. 그러나 유전자 전달에 사용되는 바이러스 벡터에 대한 면역 반응의 위험이 있을 수 있으므로 주의 깊은 모니터링과 관리가 필요합니다.
SMA 환자에 대해 스핀라자와 졸겐스마 중에서 결정할 때 임상의는 몇 가지 요소를 고려할 것입니다. 첫째, 두 치료법 모두 SMA 유형과 단계에 따라 효능이 다를 수 있으므로 환자의 연령, 질병 중증도 및 전반적인 건강 상태를 평가합니다. 심각한 SMA를 앓고 있는 영유아의 경우 졸겐스마의 일회성 유전자 치료는 빠른 운동 기능 개선 가능성과 발달 이정표 달성 가능성으로 인해 매력적인 옵션이 될 수 있습니다. 그러나 고령이거나 덜 심각한 SMA 환자의 경우 스핀라자의 잘 확립된 효능과 안전성 프로파일이 더 적합할 수 있습니다. 또한, 치료의 접근성, 보험 적용 범위, 환자의 개인 선호도도 의사 결정 과정에서 고려됩니다. 궁극적으로, 임상의의 전문성과 환자의 고유한 상황에 대한 철저한 이해는 가장 적절하고 개인화된 치료 추천을 내리는 데 중요한 역할을 할 것입니다.
결론적으로, 척수성 근위축증(SMA)은 SMN1 유전자의 돌연변이로 인해 운동 뉴런의 손실이 발생하는 복합 유전성 신경근 질환입니다. 두 가지 주요 치료법인 스핀라자와 졸겐스마의 개발은 SMA 환자에게 새로운 희망을 가져왔습니다. 스핀라자와 졸겐스마는 모두 SMA 치료에 있어 중요한 발전을 나타내며 이 어려운 질병을 관리하기 위한 새로운 길을 제공합니다. 추가 연구와 진행 중인 임상 연구를 통해 이러한 치료법을 지속적으로 개선하고 최적화하여 SMA 환자의 결과와 삶의 질을 잠재적으로 향상시킬 것입니다.
Sources
Fischell JM, Fishman PS. A Multifaceted Approach to Optimizing AAV Delivery to the Brain for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2021 Sep 24;15:747726. doi: 10.3389/fnins.2021.747726. PMID: 34630029; PMCID: PMC8497810.
https://www.spinraza.com/en_us/home/why-spinraza/how-spinraza-works.html?cid=PPC-GOOGLE-Branded_Zolgensma_Exact_Tier+1~S~PH~BR~NER~DTC~COM-zolgensma-NA-p74193523522&gclid=EAIaIQobChMIhsCT3YaKgAMVmOqUCR1C2w3bEAAYASAAEgL8cvD_BwE&gclsrc=aw.ds