베타 늦어도 결코 늦지 않다.

베타 지중해빈혈 (Beta thalassemia )은 몸 전체에 산소를 운반하는 적혈구의 단백질인 헤모글로빈 생성에 영향을 미치는 유전적 혈액 장애입니다. 베타 지중해빈혈 환자는 헤모글로빈의 하위 단위인 베타 글로빈이 결핍되어 산소 운반 능력이 감소하고 빈혈이 발생합니다. 베타 지중해빈혈의 중증도는 경증에서 중증까지 다양하며, 중증 형태의 개인은 상태를 관리하기 위해 평생 수혈과 철 킬레이트화 요법이 필요합니다.

성인 헤모글로빈(HbA)은 4개의 폴리펩타이드, 즉 2개의 알파 사슬과 2개의 베타 사슬로 구성되며, 이들은 결합하여 더 큰 4차 구조를 형성합니다. 이들 폴리펩티드는 HBA1, HBA2, HBB의 세 가지 다른 유전자좌에 의해 암호화됩니다. HBA1 및 HBA2 유전자좌는 염색체 16에 위치하며 거의 동일한 알파 글로빈 사슬을 암호화하고, 베타 사슬은 염색체 11에 위치한 HBB 유전자좌에 의해 암호화됩니다. HBB 유전자좌의 돌연변이는 베타 지중해빈혈을 유발하며 유전될 수 있습니다. 특정 돌연변이는 특정 집단에 따라 다릅니다. 일반적인 돌연변이에는 splice site 돌연변이로 인해 베타 글로빈 사슬의 생성이 완전히 제거되는 BO-지중해빈혈과 일반적인 C에서 T로의 돌연변이로 인해 베타 글로빈 사슬의 생성이 감소되는 B+-지중해 빈혈이 포함됩니다.

Figure 1. 성인 헤모글로빈을 카툰 표현.

준비, 설정, 진테글로(Zynteglo)

유전자 치료는 베타 지중해 빈혈을 치료하고 관리하는 데 사용되는 유망한 후보입니다. 베타 지중해 빈혈에 대한 유전자 치료법인 진테글로(Zynteglo)는 2019년 유럽 연합에서, 2022년 미국에서 사용이 승인되었습니다. 진테글로를 사용한 치료 과정은 환자에게 직접 투여하는 대부분의 약물과 다릅니다. 먼저 환자 본인의 혈액 줄기 세포를 수집한 다음 진테글로 제조 시설로 배송합니다. 그런 다음 세포에 진테글로라는 렌티바이러스 벡터를 도입하여 베타글로빈의 변형된 버전을 세포 게놈에 통합하고 환자 본인의 혈액 줄기 세포에서 기능적 베타글로빈을 발현시킵니다. 이 과정은 충분한 세포가 벡터로 성공적으로 도입되고 적절한 품질 관리 표준을 통과하는지 확인하는 데 70~90일이 걸릴 수 있습니다.

진테글로 처리된 세포를 환자에게 재투여하기 전에, 먼저 유전자 기능 상실 사본을 포함한 골수 세포를 제거하기 위해 화학 요법을 한 차례 받아야 합니다. 화학 요법 후, 환자는 골수 이식을 통해 진테글로 처리된 세포를 투여 받으며, 이는 베타 지중해빈혈에 대한 일회성 치료를 제공합니다. 이식된 세포는 계속 증식하고 분화하여 환자에게 평생 건강한 혈액 세포를 공급합니다.

진테글로의 3상 임상 시험은 치료의 안전성과 결과를 평가했으며, 여기에는 수혈 독립성, 총 혈액 헤모글로빈 측정, 철분 감소가 포함되었습니다. 전반적으로, 3상 시험은 매우 성공적이었으며, 환자의 91%가 완전한 수혈 독립성을 달성하고 거의 정상적인 헤모글로빈 수치를 나타냈으며, 이러한 결과는 마지막 보고 시점부터 최대 39개월 동안 지속되었고 그 기간은 계속 증가하고 있습니다. 대부분의 환자는 철분 킬레이션 요법을 완전히 중단할 수 있었습니다. 이러한 결과는 진테글로가 베타 지중해빈혈 및 유전자 치료 분야에서의 치료제로서의 가능성을 보여줍니다.

향상 및 최적화

베타 지중해 빈혈에서 HBB 유전자의 돌연변이는 베타글로빈 생성을 감소시키거나 없애고, 이는 헤모글로빈의 알파 및 베타글로빈 사슬의 균형을 깨뜨립니다. 이러한 불균형은 알파 글로빈 체인이 응집체 또는 "글로빈 중합"을 형성하여 적혈구의 조기 파괴, 빈혈 및 기타 합병증을 유발합니다. 야생형 HBB 유전자를 도입하는 것만으로는 사슬의 균형을 변경하기에 항상 충분하지는 않습니다. 진테글로는 산소 운반 능력에 영향을 미치지 않고 글로빈 중합을 방해하는 HBB 유전자 T87Q의 점 돌연변이를 포함하도록 설계되어 정상적인 기능 세포를 회복시킵니다.

진테글로를 효과적인 치료제로 만드는 또 다른 주요 특징은 트랜스유전자 발현을 제어하는 ​​고유의 BBV305 LVV 프로모터입니다. 이 비바이러스성 프로모터는 적혈구 계통의 세포에서 유전자 특이적 발현을 가능하게 합니다. 이 추가된 설계는 적혈구와 그 전구세포에서만 유전자 발현이 이뤄지도록 합니다. 계통 특이적 프로모터의 선택은 특정 세포 하위 집합을 대상으로 하는 유전자 치료 설계에서 핵심입니다.

진테글로의 비용은 환자당 약 280만 달러로 보고됩니다. 이 높은 비용은 전 세계적으로 유전자 치료 치료의 저렴성과 접근성, 그리고 대부분 환자가 감당할 수 없는 생명을 구하는 치료의 가격을 책정하는 것의 윤리적 의미에 대한 논쟁을 불러일으켰습니다. Bluebird Bio는 이 가격을 옹호하며, 이는 평생 질환을 치료할 수 있는 일회성 치료의 장기적 가치와 연구 개발과 관련된 높은 비용을 반영한다고 말했습니다. 예를 들어, 정기적인 수혈과 약물 치료를 받는 환자는 연간 평균 127,000달러의 의료비를 지출할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 진테글로의 비용은 환자와 의료 시스템에 여전히 큰 장애물로 남아 있습니다.

다른 옵션은?

유전자 대체 외에도 베타 지중해빈혈 치료를 위한 유전자 치료의 다른 전략들이 연구되고 있습니다. 이러한 전략들은 근본적인 유전적 결함을 해결하거나 기능성 베타 글로빈 사슬의 생성을 강화하는 것을 목표로 합니다. CRISPR/Cas9 유전자 편집은 HBB 유전자의 돌연변이를 직접 교정하기 위해 조사되었으며, 이 접근법은 외래 유전자 카세트의 렌티바이러스 통합을 포함하지 않기 때문에 유리합니다. 그러나 질병을 유발할 수 있는 다양한 돌연변이가 존재하기 때문에 이 치료는 환자별로 맞춤화되어야 합니다.

CRISPR/Cas9으로 질병 유발 돌연변이를 직접 교정하려는 시도 외에도 태아 헤모글로빈 생성을 재활성화하려는 대체 접근법이 임상에서 조사되었습니다. 태아 헤모글로빈은 임신 첫 6주부터 출생 후 첫 6개월까지 생성되며, 그 후 급격히 감소합니다. HBG1 및 HBG2 유전자는 태아 헤모글로빈에서 베타 사슬을 대체하는 헤모글로빈 감마 사슬을 암호화하며, 이 유전자들은 전사 억제제인 BCL11A에 의해 억제됩니다. CTX001은 CRISPR/Cas9이 환자 유래 줄기 세포에서 이 전사 억제제를 조절하는 증강 인자를 편집하는 유전자 치료입니다. 이 치료법은 초기 임상 시험에서 높은 수준의 특정 편집과 태아 헤모글로빈 생성 증가, 그리고 수혈 독립성을 보여 유망한 결과를 나타냈습니다. 

결론

베타 지중해빈혈은 헤모글로빈 생산 감소를 초래하는 단일 유전 질환으로 일반적으로 관리를 위해 지속적인 수혈과 철 킬레이트 요법이 필요합니다. 베타 지중해빈혈을 치료하기 위한 유전자 치료법은 현재 승인되었으며 이 질병을 치료하기 위한 새로운 방법이 현재 조사되고 있습니다. 전반적으로 이러한 치료법은 질병으로 고통받는 사람들의 삶의 질을 대폭 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있지만, 가격 문제로 인해 광범위하게 채택될 미래는 여전히 불확실합니다.

Sources

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